希望之城糖尿病专家在糖尿病协会年度会议上展示了创新研究

6 月 21 日至 24 日在佛罗里达州奥兰多举行的第 84 届 ADA 科学会议上，希望之城®的研究人员展示了新的研究成果。希望之城是美国最大的癌症研究和治疗机构之一，也是糖尿病和其他危及生命疾病的领先研究中心。

“今年 ADA 上展示的希望之城研究展示了我们的糖尿病研究从关键的临床前阶段到转化和临床应用的专业性、创新性和实力，” Arthur Riggs 糖尿病与代谢研究所所长兼 Chan Soon-Shiong Shapiro 糖尿病杰出主席Debbie C. Thurmond 博士 说道。“希望之城的研究证明了我们在突破性糖尿病科学方面的卓越传统，以及我们目前对胰岛细胞的研究重点，这是糖尿病中胰岛素产生的关键。”

减少低血糖发作

低血糖或低血糖症是由胰腺 α 细胞释放一种名为胰高血糖素的激素来控制的。然而，对于患有 1 型糖尿病 (T1D) 的人来说，这些细胞功能失调，导致他们丧失抵御低血糖的能力，这可能会危及生命。

Julia Panzer 博士是Alberto Pugliese 博士实验室的研究员，他也是希望之城糖尿病与药物研发 Samuel Rahbar 主席、糖尿病免疫学系主任以及 Arthur Riggs 糖尿病与代谢研究所 Wanek 家庭 1 型糖尿病项目主任，她探索了如何恢复 1 型糖尿病患者的正常 α 细胞功能。

Panzer 介绍了该团队使用来自非糖尿病器官捐献者和患有 1 型糖尿病的捐献者的胰岛和胰腺组织切片进行的实验的结果。研究表明，α 细胞对葡萄糖水平的反应与 β 细胞截然不同。此外，它们高度依赖于邻近细胞释放的信号。

Panzer 表示：“α 细胞需要抑制信号来重置，才能正常运作。当 β 细胞丢失时，就像在 1 型糖尿病中观察到的那样，α 细胞就会失去功能。我们发现，通过恢复这些抑制信号，我们可以重新激活 α 细胞并恢复其功能。”

她说，研究结果强调了长期以来被忽视的 α 细胞的关键作用，它可以通过减少危及生命的低血糖发作来显著影响 1 型糖尿病患者。研究小组发现，通过药理受体操纵重新激活胰高血糖素分泌可以恢复 α 细胞反应，并计划启动一项临床试验，使用食品和药物管理局批准的药物来实现这一目标。

Panzer 表示：“为了开发有效的糖尿病治疗方法，我们需要了解胰岛内所有不同细胞类型之间的复杂相互作用和信号，而不仅仅是 β 细胞。”“这项研究强调了胰岛内单个细胞之间相互作用的重要性，表明它们的集体功能对于整体胰岛健康至关重要。”

糖尿病易感性的性别差异

全世界患糖尿病的男性比女性多出数百万。生理性别是影响成人 β 细胞生理学的重要因素，与胰岛素敏感性无关，并且会随着年龄增长而对 β 细胞功能产生不同的影响。研究人员发现，一个潜在原因是雄性和雌性动物模型对 β 细胞应激的适应能力不同。

为了测试β细胞对一种特殊类型的细胞应激(即内质网 (ER) 应激)的反应，希望之城糖尿病与癌症代谢系助理教授邓英峰博士和一组研究人员研究了一种称为未折叠蛋白反应 (UPR) 的物质。UPR 由β细胞激活以解决 ER 应激。

邓教授报告称，当从小鼠模型中去除一种有助于激活 UPR 的蛋白质时，雌性小鼠的血糖水平保持正常，而雄性小鼠则患上了早发性糖尿病。他们还证实，该蛋白质在幼鼠胰腺胰岛的早期发育中发挥着作用。

邓教授说：“如果我们能将动物模型中的研究成果推广到人类身上，就表明我们已经找到了一个候选基因，有助于了解男性和女性患糖尿病风险差异的分子机制。这些信息将有助于根据患者的生理性别筛查糖尿病的病因。”

她说，虽然 UPR 以前被认为是女性 β 细胞更好地抵御内质网应激的一种机制，但在出生后时期，当男女差异尚未完全显现、β 细胞仍未成熟时，UPR 在 β 细胞生物学中的重要性仍未得到充分探索。

邓说：“我们的研究填补了这一空白，表明虽然特定的 UPR 激活蛋白对于出生后和成年状态下的 β 细胞功能至关重要，但它对男性来说是不可或缺的，而女性没有它也可以保持健康。”“在糖尿病形成方面，男性似乎对 UPR 中断的耐受性较差。”

改善血糖控制的新目标

进一步了解体内分子机制如何调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌并帮助β细胞生长对于开发新的糖尿病治疗方法至关重要。最近，希望之城基因调控与药物发现研究负责人、分子 与细胞内分泌学系主任 Thurmond 和Adolfo Garcia-Ocaña 博士实验室的研究人员发现，一种名为锌指蛋白 385D 的新基因 ZNF385D 在人类β细胞中特异表达，但他们不确定其作用。

据希望之城助理研究员、Geming Lu 医学博士称，该团队现已发现 ZNF385D 对 β 细胞有负面影响，因为它会降低胰岛素的表达和分泌。ZNF385D 在 2 型糖尿病 (T2D) 的发展中起着积极作用，可以作为治疗靶点。

“降低人类β细胞中ZNF385D水平的治疗方法可以使2型糖尿病患者的血糖恢复正常，”卢说。“因此，制定实现这一目标的策略可以改善数百万2型糖尿病患者的生活。”

研究人员利用非糖尿病患者和 2 型糖尿病患者胰岛的单细胞 RNA 测序数据，分析了 ZNF385D 与血糖控制和 β 细胞存活之间的关系。该基因的表达显著增强了 β 细胞死亡和糖尿病特征。

卢教授表示：“由于糖尿病是由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足而无法降低血糖水平所致，因此我们将努力调节 ZNF385D，以阻止其有害影响，从而开发出治疗 2 型糖尿病的新方法。”

对功能性β细胞进行成像，以便做出更好的决策

将成功的糖尿病治疗动物研究成果应用于 1 型糖尿病患者的主要障碍之一是无法检测体内的功能性 β 细胞。恢复 β 细胞(胰腺胰岛中产生胰岛素的细胞)的功能是有效治疗的关键。但目前评估 β 细胞的唯一方法是从胰腺进行活检，而这种方法的风险太高，不值得使用。

现在，希望之城转化研究与细胞治疗学系助理研究员李俊峰博士相信，他已经找到了一种检测 β 细胞功能的方法，这有助于 1 型糖尿病患者的早期治疗开发和临床决策。

李报告了希望之城研究团队的研究成果，该团队使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像来追踪一种名为 Zn 2+ 的锌离子 ，这种锌离子是体内 β 细胞胰岛素释放的极佳生物标记。通过使用高度特异性的氟 18 放射性示踪剂(PET 扫描中使用的少量放射性物质)，研究人员证明 PET 成像可以有效检测 β 细胞释放的Zn 2+ ，这反映了胰岛素分泌的能力。

“据我们所知，这是第一份利用氟 18 标记锌 PET 探针检测功能性 β 细胞的报告，”Li 表示。“我们的初步结果表明，这项技术对于在未来的 T1D 治疗策略中追踪体内 β 细胞功能非常有用。”

他说，进一步的验证研究正在进行中，但如果能够清晰地观察到胰腺中的功能性β细胞，那么将对有关治疗分配或适应推进糖尿病治疗的临床决策大有裨益。

“可靠地直接检测功能性β细胞对于证明治疗对人类的疗效至关重要，”李说。“PET成像技术作为一种工具，有望推进和验证T1D治疗策略，用于临床应用或整合到人类临床过程中。”

Wanek 家庭一型糖尿病项目支持了这项研究。